Maar dat veranderde toen hij twee voor hem belangrijke mensen tegenkwam. De eerste was Mike Vernon, een aankomend producer. De tweede was Eric Clapton, een jonge gitarist, die bij de Yardbirds speelde.
Eric was ontevreden over de muzikale richting die de Yardbirds uitgingen, en nam de uitnodiging van John aan om bij de Bluesbreakers te komen spelen.
John gaf hem langspeelplaten van Freddie King, Otis Rush, Buddy Guy en andere Chicago bluesmuzikanten. Daarna ging het snel. De Bluesbreakers bestonden toen uit Eric Clapton op gitaar, Jack Bruce op bas, Hughie Flint op drums en John Mayall op orgel en mondharmonica. Toen op 22 juli 1966 het album Blues Breakers with Eric Clapton uitkwam, speelde John McVie op basgitaar.
Het album bevatte veel covers, o.a. van Otish Rush, Freddie King, Robert Johnson en Ray Charles, en daarnaast een paar composities van John Mayall zelf. Het snoeiharde overstuurde geluid van Clapton was voor die tijd opvallend. Hij speelde in dezelfde stijl als Freddie King. De Gibson Les Paul Sunburst aangesloten op een Marshall combo gitaarversterker, zoals Eric dat had gezien op een LP-hoes van Freddie King, werd voor veel gitaristen de standaarduitrusting.
Dankzij Mike Vernon, die DECCA overhaalde om weer contract op te nemen met de Bluesbreakers, werden de gangbare opvattingen binnen de Britse opnamestudio's over muziekregistratie overboord gegooid en werd er voldaan aan Erics wens om de gitaar te laten klinken en op te nemen zoals hij dat wilde. Het album bereikte de 6e plaats in de LP-charts in Engeland en zou daar 17 weken blijven. Eric verliet hierna de band om met Jack Bruce en Ginger Baker zijn eigen bluesband op te richten: het later wereldberoemde trio Cream.