Elizabeth Smith wordt op 15 april 1894 geboren in Chattanooga, Tennessee. Sommige bronnen geven als geboortedatum juli 1892 aan, maar in de regel wordt het eerstgenoemde aangehouden. Zij is de dochter van Williams en Laura Smith. Haar vader was werkkracht en part-time predikant en hij stierf voordat zij hem kon herinneren. Haar moeder komt te overlijden als Bessie negen jaar oud is. Bessie's oudere zus neemt de zorg van de overgebleven kinderen op zich.
Om extra geld te verdienen voor het arme huishouden begint zij samen met haar broer Andrew met zingen en dansen op de straten van Chattanooga. In 1904 vertrekt haar oudste broer Clarence met een rondreizende zanggroep van Moses Stokes. Als hij in 1912 terugkeert naar Chattanooga laat hij Bessie auditie doen zijn managers Lonnie en Cora Fisher. Zij wordt aangenomen, in eerste instantie als danser, en werkt dan in dezelfde show als Ma Rainey, die de jonge zangeres onder haar hoede neemt. En hoewel Rainey zelf een zekere status bereikt wordt zij al snel voorbijgestreefd door haar protegé. Bessie blijft tot 1915 bij Rainey en voegt zich bij het T.O.B.A. (Theatre Owners Bookers Association) vaudeville circuit, waarmee zij haar eigen fanschare in het zuiden en oosten van de VS opbouwt.
In 1920 heeft Smith haar eigen show in Atlantic City en in 1923 verhuist zij naar New York. Zij tekent al snel bij Columbia Records en haar eerst plaat, “Downhearted Blues” van Alberta Hunter met “Gulf Coast Blues” als b-kant, maakt haar een beroemdheid. Op deze opname wordt zij begeleid door pianist Clarence Williams en hiervan worden zo'n 750.000 exemplaren verkocht.
In die tijd ontmoet zij Jack Gee, op wie zij verliefd wordt en waarmee zij op 7 juni 1923 trouwt. Het is echter een stormachtig huwelijk, waarbij beide partners ontrouw zijn. Gee was wel gecharmeerd van het geld dat Bessie verdiende, maar hij kon niet wennen aan de showbusiness en zeker niet aan het feit dat Smith bi-sexueel was.
Bessie Smith werkt in de komende jaren veel en neemt regelmatig platen op. Zij gebruikt topmusici als Louis Armstrong, Joe Smith, James P. Johnson en Charlie Green als begeleiders. Haar versie van “St. Louis Blues” met Louis Armstrong wordt nog steeds als een van de beste opnamen van de twintiger jaren beschouwd. In totaal maakt zij zo'n 160 opnamen voor Columbia, die haar eerst “Queen of the Blues” noemt, maar uit marketingoverwegingen al snel omdoopt naar “Empress of the Blues”.
Haar zomertentshow “Harlem Frolics” wordt een groot succes in de jaren 1925-1927 en met de opvolger “Mississippi Days” zet zij dit in 1928 voort.
In 1929 raakt de blues die zij zingt uit de mode en, hoewel zij op 35-jarige leeftijd in de kracht van haar leven is, zakte haar carrière volledig in. Zij kan de relatie die haar man heeft met zangeres Gertrude Saunders niet verkroppen en verlaat hem, hoewel zij nooit van hem is gescheiden. Smith verschijnt in de korte speelfilm “St. Louis Blues”, de enige filmbeelden die van haar te zien zijn. In deze film, gebaseerd op W.C. Handy's compositie, wordt zij begeleid door de band van Fletcher Henderson, het Hal Johnson Choir, pianist James P. Johnson en een strijkersensemble.
Er volgt nog een kleine hit met “Nobody Knows You When You're Down And Out” en in 1931 wordt zij door Columbia ontslagen. Haar laatste opnamen worden in 1933 onder leiding van John Hammond voor Okeh Records gemaakt, maar Bessie Smith blijft doorgaan met optreden. Zij speelt in het befaamde Apollo Theatre in 1935 en valt in voor Billie Holiday in de show “Stars Over Broadway”. Er was sprake van een come-back, dat zou beginnen met een optreden tijdens het legendarische “Spirituals To Swing Concert” van John Hammond.
Maar dat zou allemaal niet meer gebeuren. Zij raakt op 26 september 1937 betrokken bij een auto-ongeluk op de Route 61 tussen Memphis en Clarksdale. De oude Packard, die wordt bestuurd door haar minnaar Richard Morgan raakt in botsing met een langzaamrijdende vrachtwagen en slaat over de kop. Smiths rechterarm en ribben raken bekneld. In het ziekenhuis wordt haar arm geamputeerd, maar door het grote bloedverlies raakt zij niet meer uit de narcose en zij overlijdt nog dezelfde ochtend. Bessie Smith is maar 43 jaar oud geworden.
John Hammond veroorzaakt een rel en hiermee een jarenlang bestaand gerucht door in november van dat jaar in Downbeat Magazine te schrijven dat Bessie is doodgebloed omdat ze naar een blank ziekenhuis is gebracht en daar is geweigerd. Deze onwaarheid wordt ook tegenwoordig nog steeds verteld. In 1959 vormde dit verhaal zelfs de basis voor de door Edward Albee geschreven eenakter “The Death Of Bessie Smith”.
Bessie Smith is begraven in Philadelphia. Haar lichaam wordt eerst opgebaard in Upshur's Funeral Home en is verplaatst naar O.V. Catto Elks Lodge toen haar dood bekend werd en zij werd bezocht door ongeveer 10.000 rouwenden. Een dag later, op maandag 4 oktober 1937, wordt zij begraven op het Mount Lawn Cemetery in het nabijgelegen Sharon Hill.
Jack Gee verzet zich jarenlang tegen de plaatsing van een grafsteen op haar graf en dit blijft lange tijd ongemarkeerd totdat Janis Joplin en Juanita Green, die als kind als huishoudelijk hulp bij Bessie had gewerkt, er op 7 augustus 1970 een steen met inscriptie op laten plaatsen.
