Nog meer dan Memphis en Detroit wordt Chicago vanaf 1946 het centrum van de verstedelijkte vorm van de Mississippi-blues. Chicago-blues is bij uitstek muziek van kleine combo's, met als legendarisch voorbelld de groep van Muddy Waters: Waters (gitaar), Jimmy Rogers (gitaar), Little Walter (harmonika) en Elgar Edmonds (drums). De Chicago-blues reflecteert het karakter van de grimmige fabrieksstad die Chicago is en van de slchte sociale omstandigheden die de massale migratie vanuit het zuiden met zich meebrengt. Agressief, onheilspellend en geladen klinkt de Chicago-bliues, met als belangrijke kenmerken de striemende slide-gitaar en de versterkte harmonika.
In de jaren zestig voltrekt zich ook in Chicago het proces van de toenemende desinteresse van de jonge zwarte bevolking voor blues. Vanaf die tijd verschijnen er vele elpees op labels gericht op geinteresserde blanken. Via concerten in opera en later Japan wordt de markt uitgebreid.
Buiten Elmore James en Muddy Waters kent Chicacgo nog talrijke grote gitaristen, w.o. Robert Nighthawk.
De allerbelangrijkste harmonika-speler is Marion " Little' Walter Jacobs. Zijn werk in de begeleidingsband van Muddy Waters is klassiek.
Otis Spamm is onmiskenbaar de meest belangrijke pianist van de Chicago Blues Scene en maakt - alweer - lange tijd deel uit van de band van Muddy Waters.
