opwindende en innovatieve rock 'n rollartiesten zijn, maar hij is wel al het langst aanwezig.
Fats wordt op 26 februari 1928 geboren als Antoine Domino. De eerste taal die hij thuis leert spreken is het Creools, een verbastering van het Frans. Als kind leerde hij piano spelen van zijn twintig jaar oudere zwager en zijn eerste publieke optreden vindt plaats als hij tien jaar oud is. Op zijn veertiende verlaat hij school en gaat overdag aan de slag in een fabriek, zodat hij 's avonds in de plaatselijke nachtclubs kan optreden.
Domino's eerste single, “The Fat Man” uit 1949, is een van de tientallen nummers die aangeduid worden als eerste rock 'n rollplaat. Maar Fats speelt hij hierop gewoon wat hij al jarenlang in New Orleans deed en zou blijven doen, ook al zal deze stijl enkele jaren later 'rock 'n roll' worden genoemd. Dit nummer behaalt de tweede plaats in de R&B-lijsten en er worden miljoenen exemplaren van verkocht. Door het succes van dit nummers krijgt hij de bijnaam 'Fats', die hij verder zal blijven voeren. “The Fat Man” is oorspronkelijk een nummer over drugs, maar speciaal voor deze uitgave wordt deze wat 'opgeschoond'. Met deze opname wordt het samenwerkingsverband tussen Fats en A&R-man van Imperial, Dave Bartholomew, gesmeed. Bartholomew, die zelf trompet speelt, zal in de toekomst de grote hits van Domino produceren en vele ervan samen met hem schrijven. Bartholomew zorgt ook voor de sterke begeleidingsband, waar o.a. Drummer Earl Palmer en saxofonist Alvin Tyler, deel van uitmaken. Deze band begeleidt ook andere lokale artiesten en is ook op de in New Orleans nummers van Little Richard te horen.
In 1956 treedt hij op in de rock 'n rollfilms “The Girl Can't Help It”, waar hij “Blue Monday” speelt, “Shake Rattle & Rock”. In 1957 vertolkt Ricky Nelson “I'm Walkin'”, waarmee hij in een klap tieneridool wordt.
In 1963 verlaat Fats Imperial en gaat hij naar ABC-Paramount, maar bij hen komt hij nog maar een keer in de top tien nl. met “Red Sails In The Sunset”. Dat komt grotendeels door het feit ABC hem verplicht zijn platen in Nashville op te nemen onder leiding van een nieuwe producent Felton Jarvis en arrangeur Bill Justis. Hierdoor kwam aan de succesvolle samenwerking tussen Domino en Batholomew een einde. Daarnaast was ook de populaire muziek in die periode aan grote veranderingen onderhevig. De opkomst van artiesten als de Beatles, Rolling Stones, Jimi Hendrix zorgde voor een muzikale revolutie en daar ging Fats niet in mee. Zijn carrière raakt vanaf halverwege de zestiger jaren in het slop, hoewel hij wel constant blijft optreden. Hij verlaat ABC-Paramount in 1965 en maakt opnamen voor Mercury, Broadmoor (van Bartholomew) en Reprise.
optreden in Dallas, Texas in 1986 wat dat betreft een grote uitzondering was.
Toen de orkaan Katrina in augustus 2005 de stad New Orleans naderde probeerde Dianna Chenevert hem te bewegen de stad te verlaten. Maar hij koos, voor het grootste deel vanwege de slechte gezondheid van zijn vrouw, ervoor thuis bij zijn familie te blijven. De wijk waarin zijn huis zich bevond werd overspoeld en iemand, die dacht dat Domino was omgekomen, schreef op de restanten van diens huis "RIP Fats. You will be missed". Later bleek dat hij en familie waren gered door een helikopter van de Kustwacht en dat zij in een opvangcentrum in Baton Rouge verbleven. Zij waren in de storm alles kwijtgeraakt.
In januari 2006 beginnen de herstelwerkzaamheden aan het huis en inmiddels is de familie weer teruggekeerd. Begin 2006 is hij de eerste artiest die een cd uitbrengt, “Alive And Kickin'” , waarvan de opbrengst voor de slachtoffers van de orkaan bestemd is. De titelsong is speciaal voor de gelegenheid opgenomen, de andere nummers bestaan uit eerder niet uitgebracht materiaal. In hetzelfde jaar wordt aangekondigd dat hij zal optreden op het Jazz & Heritage Festival, maar daar is hij dan te ziek voor. Hij komt nog wel even het podium op om het publiek te begroeten.
Fats Domino is een belangrijke invloed geweest op de muziek van de zestiger en zeventiger jaren. Vooral de Beatles hebben zich door hem laten inspireren en Paul McCartney's compositie “Lady Madonna” is dan ook geheel in de stijl van Fats Domino, die dit nummer op zijn beurt weer opneemt in 1968.
Fats woont met zijn vrouw Marjory, met wie hij acht kinderen heeft, nog steeds in zijn geboortestad New Orleans.
In de loop van zijn carrière heeft hij veel onderscheiding ontvangen, zoals een Grammy Lifetime Achievement Award en diverse Hall Of Fame Awards. In 2007 wordt bepaald dat 12 januari een speciale feestdag zal zijn met de naam "Fats Domino Day in New Orleans"