In 1973 werd zijn contract bij M.G.M. ontbonden. Een jaar later tekende hij bij Mercury Records en nam daar het album "I'm Still In Love With You" op. Niet alleen was dit album onder de artistieke maat vergeleken bij zijn vroegere werk, muzikaal gezien verraste Roy de luisteraar niet meer met de vocale hoogstandjes die hem zijn bijnaam "The Big O" hadden opgeleverd. In 1977 tekende Orbison opnieuw bij Monument Records en nam het album "Regeneration" op. Dit album was beter dan het voorgaande maar kon ook niet de vergelijking doorstaan met zijn vroegere werk. Een tweede album was af (nooit uitgebracht) toen Roy hartklachten kreeg nadat hij had opgetreden in een show ter nagedachtenis aan Elvis Presley, die kort daarvoor was overleden. Hij onderging een hartoperatie en kreeg 3 by-passes.
Kort daarna verliet Orbison Monument Records. In 1979 tekende hij bij Aslyum Records en bracht daar het album "Laminar Flow" uit. Het album bevatte matige disco-achtige liedjes met uitzondering van "Poor Baby" en "Hounddog Man". Ondertussen was er achter de schermen iets op gang gekomen, want Roy was dan wel niet meer een succesvol platenartiest, zijn werk uit de zestiger jaren had echter wel zijn sporen nagelaten bij jongere collega's. Linda Rondstadt nam "Blue Bayou" op (1977), Don McLean "Crying" (1980) en Van Halen "Oh, Pretty Woman" (1981) en allen scoorden zij daarmee grote hits. Zelf scoorde Roy samen met Emmylou Harris in 1980 eindelijk weer een hit met "That Loving You Feeling Again". Het werd beloond met een Grammy Award, zijn eerste.
Vanaf die tijd begon Roy aan een comeback te werken en kwam hij meer en meer in de spotlights te staan. Zo stond hij in het begin van de jaren tachtig in het voorprogramma van "The Eagles" en liet zich daardoor aan een groter en jonger publiek zien. In 1983 verscheen hij op televisie door een concert te geven onder de naam "Roy Orbison live in Austin City Limits Texas" In 1985 trad hij op bij "Farm Aid" en bracht hij een nieuwe single uit, "Wild Hearts". Het was een ballad die een ouderwets goede Orbison liet horen. Het grote publiek merkte deze song echter niet op. Ook maakte hij dat jaar een album met zijn oude Sun-maatjes Jerry Lee Lewis, Carl Perkins en Johnny Cash. Het album heette "The Class of '55". In 1986 werd het nummer "In Dreams" gebruikt in de cultfilm "Blue Velvet", geregisseerd door David Lynch. Hierdoor kwam Orbison onder de aandacht van een jong publiek. Velen wilden weten wie de zanger van "In Dreams" was en ontdekte daardoor de muziek die Orbison tot dan gemaakt had. In 1987 nam Roy samen met k.d. lang "Crying" opnieuw op als een duet. Het nummer werd in Amerika een hit en het leverde hem opnieuw een Grammy Award op. In hetzelfde jaar werd hij opgenomen in de Rock and Roll Hall of Fame dat een jaar eerder in het leven was geroepen. Daarmee werd de status van Roy Orbison als belangrijke pionier en vernieuwer van de Rock-'n-Roll officieel bevestigd en erkend door de muziekindustrie.
In datzelfde jaar nam hij een televisiespecial op waarvan de zwart-witvideo Roy Orbison and Friends, A Black and White Night uitkwam. In deze show bracht Roy al zijn grote hits, inclusief twee nummers van zijn dan nog nieuw uit te komen album, ten gehore. Hij werd omringd door gastmuzikanten als Bruce Springsteen, Elvis Costello, Bonnie Raitt, Tom Waits, Jennifer Warnes, k.d. lang, Jackson Browne, J.D. Souther en James Burton (ex-gitarist van Elvis Presley). Roy was eindelijk terug aan de top en maakte dat nog eens duidelijk door in 1988 deel uit te maken van de supergroep The Traveling Wilburys waarvan Bob Dylan, George Harrison, Jeff Lynne en Tom Petty ook deel uitmaakten. Het debuutalbum heette Traveling Wilburys Vol. 1, waarvan wereldwijd miljoenen exemplaren verkocht werden. Op het moment dat de single "Handle With Care" van het laatst genoemde album en het album zelf hoog in de hitlijsten stonden en de voorbereidingen voor het uitbrengen van Orbisons soloalbum "Mystery Girl" en de daarbij behorende wereldtournee in volle gang waren, overleed Orbison op 6 december 1988 plotseling aan een hartstilstand bij zijn moeder thuis in Hendersonville, een voorstadje van Nashville.
Zijn nieuwe album werd in januari 1989 postuum uitgebracht onder het Virgin-label. De single "You Got It" werd een wereldwijde hit. De enige keer dat Orbison You Got It voor een publiek zong was drie weken voor zijn dood op het Diamond Awards Festival in het Sportpaleis in Antwerpen waar hij een "Diamond Award" kreeg omdat hij 25 jaar tot de "top of the bill" behoorde. De opnames van dat optreden werden gebruikt voor de videoclip van "You Got It". De tweede single "She's A Mystery Girl" werd ook een hit. Dit nummer werd voor Orbison geschreven door Bono en Edge van U2. In 1992, vier jaar na zijn dood, werd het nummer "I drove All Night" een hit in Engeland en bereikte daar de 7e plaats. De opvolger Crying (duet met k.d. lang) haalde in datzelfde jaar de 13e positie. Roy Orbison was, in tegenstelling tot veel van zijn tijdgenoten, helemaal terug aan de top toen hij stierf en keek vooruit naar nieuwe dingen en niet terug op oude vergane glorie. Vandaag de dag wordt hij door velen in de muziekbusiness erkend als een van de grootste artiesten die de rock-'n-roll heeft voortgebracht. Zijn platen blijven goed verkopen en zijn in aantal de 100 miljoen ruim gepasseerd. Hij is een voorbeeld en inspiratie voor vele artiesten en dat voor iemand waartegen producer Jack Clement (Sun Records) ooit zei; "Roy, you're never gonna make it as a balladsinger"
