Simone werd geboren als één van acht kinderen. Zoals een aantal andere Afro-Amerikaanse artiesten, werd ze geïnspireerd door Marian Anderson en begon ze te zingen in de plaatselijke kerk, waarbij ook haar bijzondere talenten achter de piano zichtbaar werden. Toen ze op tienjarige leeftijd debuteerde bij een pianoconcert moesten haar ouders, die op de voorste rij waren gaan zitten, plaatsmaken voor blanken. Dit incident zorgde ervoor dat Simone later betrokken raakte bij de Amerikaanse Civil Rights Movement van Martin Luther King.
Toen ze zeventien was, vertrok Simone naar Philadelphia, waar ze pianoles gaf en andere artiesten begeleidde. Dankzij sponsorgelden van weldoeners kon ze het pianospelen verder leren op de prestigieuze Juilliard School in New York City. Door een gebrek aan fondsen kon ze echter niet als eerste Afro-Amerikaan een pianoconcert geven. Later solliciteerde ze bij het Curtis Institute, waar ze werd afgewezen, volgens Simone omdat ze zwart was, maar waarschijnlijker is dat de vrije en impulsieve geest die Simone was niet goed paste in het strakke keurslijf van de klassieke muziek en gaf het Curtis Institute Simone het welgemeende advies haar talenten in blues en jazz te gebruiken. Simone is haar pianospel altijd blijven doorweven met flarden klassiek waarbij Bach en Chopin het vaakst voorkwamen. Zelf zei Simone daarover "best of both worlds, if I feel it I need to play it".
In plaats daarvan koos Simone voor blues en jazz, nadat ze begon te werken in een nachtclub in Atlantic City. In 1954 nam ze de naam "Nina Simone" aan - "Nina" was de koosnaam van haar vriendje voor haar (Spaans voor "meisje") en "Simone" verwees naar de Franse actrice Simone Signoret. Het publiek merkte haar voor het eerst op in 1959 door haar hartverscheurende vertolking van George Gershwins "I loves you Porgy" (uit de musical Porgy and Bess), wat uiteindelijk haar enige top-40-hit in de Verenigde Staten bleek te zijn. De hit werd gevolgd door "My baby just cares for me", wat in 1987 opnieuw een hit werd (waaronder #1 in Nederland), doordat het gebruikt werd in een televisiecampagne voor Chanel No. 5-parfum. Haar grootste hit in Nederland, "Ain't got no - I got life", werd in 1998 opnieuw uitgebracht, nadat het gebruikt werd in een reclame voor Amev-verzekeringen. De inspanningen van Simones echtgenoot en manager Andrew Stroud hebben er voor gezorgd dat zij wereldwijd een ster werd.
In de jaren zestig was Simone betrokken bij de burgerrechtenbeweging en nam ze een aantal politieke nummers op, waaronder "To be young, gifted and black" (later gecoverd door Aretha Franklin en Donny Hathaway), "Backlash blues," "Mississippi goddam" (een reactie op de moord op Medgar Evers en het bombardement op een kerk in Birmingham (Alabama) waarbij vier zwarte kinderen gedood werden), "I wish I knew how it feels to be free" en Bertolt Brecht's Kurt Weill's "Pirate Jenny", dit keer gesitueerd in een hotel in het zuiden.
In 1961 nam Simone haar versie op van het traditionele lied "The House of the Rising Sun", een nummer dat later opgenomen werd door Bob Dylan en een hit werd in de versie van The Animals. Andere liedjes waar ze bekend van is zijn "I put a spell on you" (origineel van Screamin' Jay Hawkins), "Here comes the sun" van The Beatles, "Four women", "I shall be released" (ook van Dylan) en "Ain't got no - I got life". Simones veelzijdigheid als artiest bewees ze met haar muziek, die door haar eenvoud aan de folkmuziek deed denken. In één enkel concert kon ze gemakkelijk overgaan van gospel-georiënteerde muziek naar blues en jazz. In de film "The Thomas Crown Affair" uit 1968, met Steve McQueen en Faye Dunaway, zat het nummer "Sinner man" van Simone en dat zorgde ervoor dat ze bij een breder publiek bekend werd. "Sinner man" is ook gebruikt als sample voor het nummer Get By van de Amerikaanse rapper Talib Kweli. In de remake van deze film uit 1999, dit keer met Pierce Brosnan en Rene Russo, zat hetzelfde lied.
Nina Simone trad voor het eerst op in Nederland op 25 december 1965 in het Mickery theater te Loenersloot, dit concert is uitgezonden op televisie. De registratie van dit concert is meer dan 40 jaar zoek geweest maar inmiddels teruggevonden. Daarna volgden concerten in 1967, 1968, 1971 (samen met Boy Edgar's Big Band), tijdens dit concert zong Simone de meest indringende en door de ziel snijdende versie van Billie Holiday's lugubere "Strange Fruit" (over een lynchpartij in Alabama) die ze ooit zong. De televisieregistratie van dit concert is tot op heden nog niet teruggevonden in de archieven. In 1978 en 1982 trad ze op bij het North Sea Jazzfestival en in 1988 gaf ze een serie van acht concerten door geheel Nederland.
Simone heeft altijd een goede band gehad met Nederland, ze voelde zich goed in de ontspannen sfeer en had veel vrienden o.a. Willie Langenberg, Boy Edgar, Juliska Juhasz (wiens dochter Nina petekind was van Simone), Gerrit de Bruin. Ook als er geen concerten in Nederland waren vertoefde Simone in de jaren van 1965 tot 1971 vaak in Nederland.
De scheiding van Simone met haar echtgenoot en manager Andrew Stroud heeft de basis onder haar bestaan weggeslagen en zij verbrak de banden met RCA, haar platenmaatschappij sinds 1966. Kenmerkend is dat Simone erop stond dat haar laatste plaat met RCA "It is finished" als naam kreeg. Later begreep RCA waarom.
Simone wilde in deze periode eigenlijk geen concerten meer geven maar gebrek aan geld dwong haar toch nu en dan het podium op. Uiteindelijk vertrok ze naar Afrika en verbleef daar enige jaren, zonder op te treden.
In 1976 door geldgebrek gedwongen kwam ze terug naar Europa. Simone vond Claude Knobs van het Montreux Jazzfestival bereid haar in te passen in het reeds overvolle programma van zijn festival. Simone zou een concert van 20 minuten doen en kreeg ook betaald voor 20 minuten. Het concert duurde echter meer dan een uur. Van dit concert is een dvd in de handel met de naam "Nina Simone live at Montreux 1976"
In 1971 verliet Simone de Verenigde Staten na onenigheid met managers, platenmaatschappijen en de belastingdienst. Het racisme gaf ze ook als reden om te vertrekken. Ze kwam in 1978 terug en werd gearresteerd voor belastingontduiking (ze weigerde een aantal jaren belastbaar inkomen op te geven als protest tegen de Vietnamoorlog). Ze heeft in verschillende landen gewoond, zoals de Caribische eilanden, Afrika en Zwitserland. Van 1988 tot 1992 woonde Simone in Nederland, eerst in Nijmegen en daarna in Amsterdam. Vervolgens verhuisde ze naar Frankrijk, waar ze tot haar dood leefde. Simone ging door met optreden tot ze 68 was. In 1983 en 1984 trad ze regelmatig op in de Ronnie Scott's jazzclub in Londen. Van 1984 tot 1988 ging Simone door een diep dal, gedreven door haar emotionele impulsiviteit was het haar bijna onmogelijk nog op te treden en een stabiel leven te leiden, met als gevolg verkeerde keuzes, verkeerde managers en tenslotte volledige chaos, niet meer weten waarheen en uiteindelijk belde ze in haar nood haar beste vriend in Nederland, Gerrit de Bruin. Samen met Raymond Gonzalez die optrad als manager heeft De Bruin Simone voor de keuze gesteld: wij zullen zorgen dat je een huis krijgt, zullen concerten voor je boeken, weer structuur in je leven aanbrengen maar kunnen dat alleen als jij meewerkt. Werk je mee of werk je niet mee? Simone pakte die kans en verhuisde naar Nederland.
In Nederland, begeleid door De Bruin, kwam er weer rust in haar leven en pakte ze de draad van haar optredens weer op. Nadien volgden tot en met 2002 nog honderden concerten, verscheen haar autobiografie en werd ook haar laatste cd "A Single Woman" uitgebracht. In 1995 in Bouc Bel Air schoot Simone op haar buurjongen met een luchtgeweer omdat ze zich door zijn gelach niet kon concentreren. In de muziekwereld had ze de reputatie lastig en wispelturig te zijn. Simone zelf probeerde dit beeld van haar altijd recht te zetten alhoewel ze erkende te lijden onder haar impulsiviteit en emotionaliteit waardoor ze dingen deed die ze eigenlijk niet wilde doen. Deze emotionaliteit/impulsiviteit was tevens een van de eigenschappen tijdens haar concerten, waarmee ze gepaard aan haar bijzondere pianospel en markante stemgeluid een zaal vol swingende en dan weer huilende toeschouwers had. In de nadagen van haar loopbaan keek ze tijdens optredens vaak terug op gebeurtenissen in haar carrière, waaronder haar soms bijzondere eisen. Simones koninklijke eisen en gedrag op het podium leverde haar de titel "High Priestess of Soul" op. Simone moest zelf niets van die titel hebben, I play "black classical music" and my name is Nina Simone. Simone overleed 2e paasdag 2003 in haar huis in Carry-le-Rouet aan de gevolgen van borstkanker.
